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Lancet Oncol:依维莫斯可改善晚期乳腺癌耐药性

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更多 发布于:2014-05-08 17:35
      在乳腺癌患者中,约有25%的患者会出现HER2表达或扩增,其出现通常与肿瘤浸润相关,会导致疾病的复发或总体生存期缩短。然而,具有该特征的肿瘤对曲妥珠单抗治疗高度敏感。虽然具有这样的疗效,在出现疾病转移的绝大部分患者中,由于存在继发耐药现象,所以即使接受曲妥珠单抗治疗仍会逐渐出现病情进展。
      针对上述现象的出现,有数个备选的方案,包括曲妥珠emtansine、拉帕替尼或曲妥珠单抗联合化疗或培妥珠单抗。虽然这些药物具有不同机制,但是这些药物都靶向针对HER2,因此,这些治疗是否是解决曲妥珠单抗耐药的潜在原因,目前还不甚明确。
      在HER2阳性的乳腺癌患者中,如果在进行曲妥珠单抗治疗的同时仍然出现病情进展,这种现象的出现或许与PI3K/Akt/mTOR细胞内信号传导旁路的激活相关。依维莫斯是mTOR抑制剂,既往研究提示其能增加曲妥珠单抗和长春瑞滨的治疗效果。
      在本研究中,来自于意大利San Raffaele科学研究所的Gianni医生等为了评估在对曲妥珠单抗治疗耐药的患者中,如果加用mTOR抑制剂依维莫斯是否能重建肿瘤细胞对曲妥珠单抗的敏感性而设计了相关研究,并将研究结果发表在Lancet Oncol 4月的在线期刊上。
      本研究为随机、双盲、安慰剂对照、3期临床研究,研究所纳入的受试者为HER2阳性、对曲妥珠单抗治疗耐药的晚期乳腺癌女性患者,并且她们既往也接受过紫杉烷类药物的治疗。研究者将符合入组标准的受试者按照1:1的比例采用中心患者筛查和随机化系统将其分为2组。
      一组受试者接受每日依维莫斯5mg联合每周曲妥珠单抗治(2mg/kg)及长春瑞滨(25mg/m2)治疗,另一组接受安慰剂联合每周曲妥珠单抗治及长春瑞滨治疗,每3周为一个疗程。同时研究者根据受试者既往是否接受过拉帕替尼治疗对其进行分层。
      本研究的主要终点事件为采用意向治疗分析法分析得到的无进展生存期。在本文中研究者报道的是针对无进展生存期的最终分析,对于总体生存期的随访仍在进行中。
      在2009年10月26日至2012年5月23日期间,研究者共纳入了569例受试者,其中依维莫斯组为284例,安慰剂组为285例。在进行分析时所经历的中位随访时间为20.2月。中位无进展生存期在依维莫斯组和安慰剂组分别为7.00月和5.68月,HR为0.78,两组差异具有显著统计学意义。

无进展生存期预计值的Kaplan-Meier曲线

无进展生存期的森林图分析
      最常见的3-4级不良反应事件为中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、发热性中性粒细胞减少、口腔炎和无力。出现严重不良反应事件的受试者在依维莫斯组和安慰剂组分别为117例和55例,每组各有两例患者在治疗过程中出现由严重不良反应事件所导致的死亡事件。
      在对曲妥珠单抗治疗耐药且既往接受过紫杉烷类药物治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中,在曲妥珠单抗联合长春瑞滨的基础上加用依维莫斯治疗能显著延长其无进展生存期。但是在这类患者群体中,在使用本研究的方案时,在考虑临床获益的同时,还需要考虑到不良反应对患者所产生的影响。
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