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JCO：乳腺癌拉帕替尼间断给药安全可靠
由于功能相关的HER2-HER3靶点上固有的信号缓冲能力，针对人表皮生长因子受体（HER）2扩增型乳腺癌的有效治疗方案的研发至今仍具有挑战性。HER2-HER3信号可因拉帕替尼的剂量变化而失活，从而导致HER2激酶完全失活。在小鼠模型中，上述药物剂量的连续给药是不能耐受的，但对小鼠间断给药是可耐受和有显著有效的。研究者追求这种治疗假说的临床转化。
美国Helen Diller癌症中心的 A. Jo Chien博士等对此进行了深入研究，他们发现，拉帕替尼药物暴露是安全的，而且通过间断给药能显著增强安全性，但达到了目前阻碍治疗假说临床转化的上限。论文发表于近期JCO杂志在线版。 在该试验中，研究者进行了一项在HER2过表达的晚期乳腺癌女性患者中剂量递增的I期研究。拉帕替尼每周期的第1至5天给药，14天重复。对血浆拉帕替尼水平进行监测，剂量递增采用“3+3”的设计。  图A. 拉帕替尼暴露值与抗肿瘤活性的关系。图B. CT扫描成像图 结果显示，有40例患者评估了毒性，其中34例出现了可评价的剂量限制性毒性（DLT）。拉帕替尼剂量提高到每天7000mg，每日分2次给药没有出现剂量限制性毒性，而血浆拉帕替尼在这个剂量范围内趋于稳定。其他能增加拉帕替尼暴露的方法包括食物影响、CYP3A4抑制作用和剂量分割。
尽管拉帕替尼生物利用率变化很大，但在这些因素中仅有酮康唑能增加拉帕替尼暴露。研究中没有出现不能耐受的暴露水平，有8例患者（20%）出现了3度腹泻，6例患者出现反应，而且显著有效的3例患者的拉帕替尼浓度接近1000ng/ml。 从本研究结果来看，拉帕替尼药物暴露是安全的，而且通过间断给药能显著增强安全性，但达到了目前阻碍治疗假说临床转化的上限。初步疗效数据表明接近小鼠模型中的药物暴露量能引起显著的肿瘤反应。 |
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