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Christian Dittrich教授谈肿瘤药物研发的变革
编者按：目前肿瘤药物的研发正在经历一场重大变革，导致这场变革的潜在因素是多方面的。一方面，由于分子生物学在多种“组学”方面的迅速发展，尤其是从基因组学到代谢组学的发展,药物的研发过程比过去更合理有序。另一方面，药物研发的变革也得益于生物学技术的巨大进步，比如基因测序技术的发展以及所得大量数据的合理处理。
过去，在肿瘤药物研发过程中的高损耗率和来自纳税人的压力使得有必要继续寻找药物研发过程新途径以及做相关调整。因此，在药物研发中，我们一定要尊重所有利益相关者的观点看法。 在Chinese Clinical Oncology杂志这一期由Christian Dittrich教授组织的“肿瘤药物研发变革”的专刊中，我们荣幸邀请到了在药物研发过程中负责不同方面的国际专家，根据自己的经验，分别讲述患者、实验室、临床研究、制药公司、监督管理机构以及药物发展经济学原理在药物研发过程的扮演的角色。 美国医学研究所（IOM）的一项报道就药物研发产生的高损耗率，尤其是在抗肿瘤药物研发的损耗，敲响了警钟。原则上，结果取决于方法学、操作流程和导出结果的原理/规则。根据海森堡的不确定性原理，测量的仪器以及测量这个过程本身都会对结果产生潜在影响 。 这样说来，药物基础研究中所用到的新的工具和方法必然会对药物发现以及研发产生一定影响。因此，一方面是分子生物学和分子遗传学的发展，另一方面是检测技术的进步，如反相蛋白阵列（RPPA）、微阵列拷贝数分析、全基因组测序、mRNA测序、基因表达微阵列分析以及二代测序技术，这些基础科学的发展使应用临床研究有了巨大进步。 这些方法和技术使人们可以探索未知领域，从而取得巨大进步，正如显微镜的发明让人们可以观察到微观领域，以及望远镜的发明使人们认识了宇宙。药物研发的最终目标是为患者提供有效、安全和可耐受的最佳个体化治疗。 过去，“一刀切”的治疗模式需要大样本量的研究克服肿瘤异质性，而现在，通过治疗前筛选患者进行“分类”治疗模式排除小概率事件，最终达到个体化治疗，比如基于肿瘤特征给予相应的个体化治疗。 那我们在药物研究方面已经取得哪些进展？Christophe Le Tourneau 和他的同事通过分析已经完成的和正在进行的临床研究对这个问题做了很好的阐述。 首先，作者建议应用肿瘤分子谱进行筛选以便向患者提供可行的个体化治疗，尽管根据分子谱指导治疗能达到更好的疗效并未被证实。 其次，作者从概念上区分两个不同类型的个体化药物试验：一是根据分子变异情况或肿瘤类型分层试验，二是基于统计学的试验评价治疗模式。对于两种类型的个体化药物试验分别需要非随机和随机的方法。这些试验间接证明了我们在为患者选择个体化肿瘤药物治疗，但是很明显我们还没有达到这个目标。 Sumithra Mandrekar和Daniel Sargent的综述中明确合理的药物设计在抗肿瘤个体化治疗方面是很重要的。他们必须考虑基于合适的生物标志物的个体化治疗n=1的极端事件，而预测疗效的分子标志物的统计分析取决于随机临床试验、交互设计以及需要大样本量的研究。虽然药物的研发需要确定的生物标志物，但临床常规检测中仅有少量的生物标志物可以满足这些试验的需求。 尽管HER2过表达在20%的乳腺癌患者，KRAS突变发现于超过一半的结肠癌患者，对抗HER2治疗的患者进行HER2检测，对EGFR单克隆抗体治疗的患者进行KRAS检测，已经成为有效的疗效预测生物标志物。Mandrekar和Sargent的综述中注重药物研发的研究设计，目的是进行生物标志物的初步有效性评价，并尽早明确新药研发的必要性。 影响药物研发的另一个因素是临床前模型的应用。George Box认为，所有模型都是有误的，但有些是有用的，包括细胞系和体内模型的应用。然而，细胞系水平分子遗传学的应用是发现分子标志的平台，有利于指导合理的肿瘤治疗策略，有助于鉴定药物敏感的新的分子肿瘤标志物，同时也证实了有基因突变的细胞系与药物反应的相关性。 Jens Hoffman分别提出体内体外模型、患者异种移植模型（PDXs）以及遗传工程小鼠模型（GEMMs）的利与弊，结合一个综合临床前研究计划有利于达到促进新药研发的目的。 Sophie Doisneau-Sixou和Nadia Harbeck的研究指出，对于合理药物研发转化性研究，基于分子生物学的肿瘤分类意义重大，尤其是大量疾病相关分子标志物的分类，如基因组、转录组、蛋白质组、代谢组、脂类组、遗传组和活性组学。作者通过分析乳腺癌不同发展阶段的概述明确了基于分子生物学肿瘤分类的重要性。 药物发展过程中，转化性研究主要集中于通过富集生物标志物明确靶点特征和合适患者人群的鉴定。生物技术的早期发展至关重要，可能在将来被一些更全面的技术代替，比如二代测序可以检测单一样本的多基因状态。然而一种生物学技术的建立需要在新药研究中选择患者，新技术可以分配患者到药物联合研究中。 联合用药的研发是针对各种肿瘤的异质性，比如瘤体内、转移灶间或转移灶内的异质性，也可针对单药治疗的继发性耐药。将高维分子生物学数据应用到转化性和临床研究中，强大的计算机设备和生物学专业知识是必不可少的。动态平衡，正常细胞和肿瘤细胞的平衡状态是通过反复激活或灭活的信号通路网络维持的。因此，系统生物学的结合有助于新的“网络”治疗策略的研发。 Vikram Bollineni等人回顾了一种药物研发初期的特殊技术：功能成像和分子成像。功能成像是一种非侵袭的方法，可以及时得到药物分布的三维定量信息，成败在于药物是否能到达假定的靶点以及能够观察到药物的不同代谢过程。考虑到药物分布、特异性靶向或对于代谢过程的精确反应，不同示踪剂都可以明确观察到其优点和缺点。 这种方法也可以用于患者的筛选和富集以及评价疗效，甚至可以通过传统的非同位素成像法检测形态学改变。药物研发过程中为了在多中心试验中应用，仍需要这种高度复杂的方法进行验证。欧盟肿瘤研究和治疗组织机构（EORTC）的正电子发射断层显像（PET）研究组的成立正是这种成像技术应用的一大进步，并推荐PET成像技术用于疗效评价。 Philippe Maingon是欧洲肿瘤治疗研究组织（EORCT）的放射肿瘤学研究组（ROG）主席，他与EORCT前主席Vincent Grégoire，经过在实践中多次反复试验后，倡导放化疗可以作为直肠癌、肛门癌、胶质母细胞瘤术前治疗以及头颈癌术后治疗的新标准，明确对于胶质母细胞瘤，头颈癌的术后治疗方案。同时，可以联合激素治疗局部进展的晚期前列腺癌患者。 将已知的靶向药物纳入到综合治疗中，Philippe Maingon等人报道了可以作为潜在放疗敏感的靶点，如DNA修复或细胞周期关键点的缺失。靶向药物干预可能会增加放疗敏感性。PI3K-AKT-NFkappaB-MAPK信号通路的激活引起放疗耐药，从而影响治疗效果。放疗耐药的另一个原因是组织缺氧。 目前已经开始探讨一些新的方法来克服耐药。该文章作者强调，要发展新的综合治疗模式，在临床试验早期，技术先进的实验室和临床科室形成相互合作的网络，结合新的成像技术是必不可少的。EORTC已经建立了一个靶向药物协同治疗的网络（STAR）。 与药物研发过程中的其他利益相关者不同，学术研究组织如欧盟肿瘤治疗组织（EORTC），并不局限于药物研发本身，还涵盖了药物联合治疗的研究。这在Yan Liu, Denis Lacombe 以及Roger Stupp的文章有所体现。在所谓的BASKET Trials中，常见的遗传变异往往能预测治疗敏感性。 EORTC正在建立一个临床研究路径的筛选平台(SPECTA)，其中包括不同肿瘤组，如结肠癌SPECTA、肺癌SPECTA，脑瘤SPECTA或者前列腺癌SPECTA。在保证质量的基础上，把功能成像技术应用到药物开发过程是EORTC在学术应用肿瘤研究方面做的早期努力。 虽说EORCT是一个学术研究组织，它也希望在药物临床试验开展方面得到资金支持。这么说来，，有可靠方法学支持并与实践相关的临床试验，包括基于有力的生物学证据和有效研究终点的优化的II期临床试验的开展需要较小样本量、快速、花费较少的研究。EORTC期待与其他相关组织机构的开放合作的新模式。 辉瑞公司肿瘤创新药物中心主任Susan Galbraith对九十年代药物研发的低成功率仍持乐观态度。其强调了每位肿瘤患者在疾病诊断和进展时基因变异的重要性，顺应靶向药物的开发，是未来药物开发商业模式的趋势。为了更好阐述开发分子靶向药物模式的转变趋势，作为首个治疗实体瘤的分子靶向药物，吉非替尼的研发并不总是一帆风顺，新技术的发展可能带来更合理的药物开发。 个体化治疗试验揭开了药物研发的新模式，替代了过去的商业模式。为了更有利于药物研发，Susan Galbraith最终做出提出“开放性创新”的理念。新的商业模式的最后一步是“肿瘤工具盒”的开放，比如与调查者分享临床前研究的合成物。 针对患者寻找有效治疗途径（MAPPs）的新技术已经在欧洲联邦药物研究所和协会（EFPIA）中开展，Duane Schulthess和他的同事详细阐述了这种技术的优点。根据这些MAPPs，药物研发的第一步中，商业销售许可将仅提供给那些可以接受新药治疗的患者，同时验证临床终点。 因此，临床疗效以及有效性试验包括卫生技术，可以在时间和资源方面进行有效评价。早期药物研发的挑战在于缺乏对生物标志物有效性分析的投资。 基础研究和转化性研究的进展对欧盟药品管理局(EMA)或美国食品药品管理局（FDA）批准药物注册程序方面产生巨大影响。根据癌症基因组阿特斯拉网络的结果，以器官来源明确肿瘤特征的基因组图谱检测模式转变为以基因变异明确肿瘤特征，比如突变或者将分子表征结合到传统肿瘤特征中。但是，至今为止，由监管机构批准的药物仍是基于特定疾病领域中的疗效。 根据肿瘤分子相似性，通过靶向或通路选择性药物试验评价篮子试验。为了克服药物耐药，并克服肿瘤异质性对药物的差异反应，发展药物联合治疗至关重要。由FDA合作开发指导的两种或两种以上新药联合指南正规范这一领域，并迈出重要一步。Iordanis Gravanis和他的同事研究探讨了对监管公共健康风险规避和可以接受风险的程度，明确允许药物未排除毒性就上市的容忍度。 Nils Wilking和他的同事也探讨了肿瘤药物研发的高损耗率。一方面，药物开发显然是一个科学研究过程，另一方面也受经济因素的限制。大样本量研究产生的原始数据的结果差异并不显著，提示这一模式已经不再适合药物的研发；同时，制药行业亦在急切寻找新的商业模式。 目前，一些企业已经建立了自己的测序平台，从小样本的病例中鉴定候选药物活性。由于单个药物开发的经济压力过大，导致药物销售价格偏高，供应商越来越倾向于实现药物费用报销，使每个患者都可以受益。 最后必须提到的一点是，我们需要如同Peter Kapitein倡导的那样，倾听患者的声音。患者作为药物开发后的潜在用户，深入了解药物研发的整个复杂过程，的确能给予我们反馈，这样也是合法的。 因此，在一定程度上需要尊重他们的合理批评。然而，患者要求加快药物研发进程是独断的，尤其考虑到很多时候药物研发过程被不必要甚至适得其反的行政管理障碍所拖延。关于药物安全的普遍态度应该根据患者需求调整规范化。 笔者：Christian Dittrich 医学教授，奥地利维也纳路德维希?玻尔兹曼肿瘤应用研究所；转化性肿瘤学研究实验室；肿瘤学和血液病学中心；欧盟肿瘤研究和治疗协会(EORTC)，布鲁塞尔（比利时）新药咨询委员会(NDAC)。 译者：马丽，AME学术沙龙委员，首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤内科，北京市结核病胸部肿瘤研究所肿瘤科。 |
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