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乳腺癌靶向治疗策略和分子基础
一年一度美国圣安东尼奥乳腺癌会议始终受到人们的关注，而会议本身也总是不负众望。靶向治疗的部分重点阐述靶向治疗和其它治疗方式的联合，如与化疗和内分泌治疗的联合，以及多靶点联合等，而且主要报道了各种临床试验；而相关的基础研究关注靶向药物治疗的作用机制，耐药和敏感的分子基础，以及相关信号传导通路上不同分子之间的精细调节，蛋白质之间的相互作用，其中针对Her-2的曲妥珠单抗仍然是重点，而拉帕替尼、pertuzumab和sunitinib及其它的血管内皮生长因子抑制剂虽没有浓墨重笔，但仍然显示了新的治疗契机，已不可同日而语。
1．Her-2 治疗有效及耐药的机制： 靶向治疗是随着分子生物学技术发展起来的，而人类对这一领域的研究经历了漫长的时间，直到抗激素受体的治疗，单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂出现，但这些治疗除了带来跨越性的治疗进步外，仍然存在耐药问题，怎样理解这一现象成了进一步研究的焦点，第30th届年会也不例外。包括大会主席Osborne CK在内的众多专家都提到了Her-2治疗反应和耐药存在一个网络。Her-2家族共有4个表面受体Her-1～4，和11个配体，信号传导从膜到核内，外层还包括一些转录因子，这个网络是被精细调节的，其中Her-2基因的扩增在没有明确配体的情况下，仍然起了关键的作用，针对Her-2受体的曲妥珠单抗在转移性乳腺癌单药有效率为30%，辅助化疗有效率为50%，而其耐药的机制可以从几个层面来理解：（1）不完全的信号传导阻滞：因为Her-2家族的其它二聚体仍然可以被激活，传递信号使肿瘤细胞生长，如果能完全阻滞所有异源二聚体才可以达到完全的抑制，如小分子酪氨酸激酶抑制剂：拉帕替尼、吉非替尼、erlotinib，目前一些临床前的研究通过上述药物的联合，以尽可能阻断Her-2及其家族；（2）曲妥珠单抗是通过结合Her-2细胞膜外的部分发挥作用的，如果膜外部分缺失，如肿瘤细胞表达p95ErbB2，则无法结合Her-2受体，因而不能发挥作用，有9%的乳腺癌p95ErbB2过表达；小分子酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼则能通过细胞膜进入细胞内与Her-2胞内的部分结合，所以目前拉帕替尼可以作为曲妥珠单抗治疗失败的解救治疗。 2．在N9831临床试验中Her-2阳性辅助曲妥珠单抗治疗试验中核糖体（polysomy）17的作用： Her-2基因定位于人染色体17q21，最近初步发现染色体17数量异常，核糖体17扩增（p17）或正常（n17），与曲妥珠单抗治疗转移性乳腺癌的疗效相关，这项研究是为了确定Her-2基因复制和染色体17的状态与患者用或不用曲妥珠单抗的预后，这项研究入组的患者是1888例，来自Her-2 阳性N9831辅助曲妥珠单抗Ⅲ期临床试验，最初的研究终点是观察DFS，检测Her-2是在Mayo的临床试验室，用FISH方法。有趣的发现是没有接受曲妥珠单抗治疗的病人有p17比n17的DFS低34%，p=0.04；用曲妥珠单抗治疗组，p17和n17 都改进了DFS，风险比分别为0.52（p=0.006）和0.37（p=0.0004），结论：对于标准的化疗有p17的患者获益比n17获益大，而如果加曲妥珠单抗无论是3年还是5年的无病生存都不受影响。 3. 不同地区her-2免疫组化法和中心实验室的FISH是否有差别： 最近美国ASCO发表了用IHC 和FISF确定HER-2基因扩增或蛋白质表达指导使用曲妥珠单抗治疗的指南，这项研究为此提供了一些证据。DFS与不同地区做的her-2免疫组化法和中心实验室做的FISH的比较，来自HERA（BIG01-01）实验。在HERA实验中患者的组织为IHC3+和2+被送到中心实验室复检，如果中心实验室IHC3+或FISH+才被选入组，分析了HERA实验随机的用曲妥珠单抗一年和观察的患者，中位随访23.5M，3年DFS在曲妥珠单抗组（n=1703）80.4%，观察组74.4%（n=1698）风险比0.64，结论：局部地区IHC检测与中心实验室HER-2（+）在HERA实验没有表明不同，在1年曲妥珠单抗治疗和观察组都是完成辅助化疗之后，但是NCCTG9831亚组分析的结果则提示IHC 2+/FISH+的亚组用曲妥珠单抗缺乏临床获益。 |
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