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乳腺癌治疗相关骨质疏松症及其防治
近年来大量研究证明，乳腺癌与骨病关系密切。除骨转移外，许多乳腺癌患者还面临发生骨质疏松症的危险，而骨质疏松症与乳腺癌死亡率显著相关。女性发生骨质疏松症的病因众多，其中绝经后雌激素缺乏或许是最重要的因素之一。现代乳腺癌综合治疗的不断发展．在提高乳腺癌患者生存率的同时，也使可能发生骨质疏松症的患者人数持续增加．乳腺癌患者的骨健康正成为颇受关注的热点问题。本文就乳腺癌的相关治疗与骨质疏松症的关系，以及其防治作一综述。
1.骨质疏松症的诊断 骨质疏松症是以骨强度减弱、骨折风险增加为特点的一种骨病。骨强度主要反映在骨密度和骨质量上。骨矿物质密度(bonemineraldensity，BMD)是骨质疏松症诊断的重要指标，可通过双能x．线吸收仪(dualenergyx—rayabsorptiometry，DXA)测量。世界卫生组织(WHO)制定了简易的骨质疏松症的诊断标准。BMD低于正常成人髋部和／或脊柱骨峰值均值1SD为骨量减少，低于2．5SD即可诊断为骨质疏松症。骨质疏松症的危险因素包括女性、白种人／亚洲人群、体重指数低、营养不良、嗜酒、吸烟以及既往骨折史和慢性病史。其诊断手段包括DXA、骨超声、定量计算机体层摄影(QCT)、磁共振成像(MRI)等。 |
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发布于：2014-07-17 17:28
2.乳腺癌及其相关治疗与骨质疏松的关系
骨质疏松性骨折最常见于绝经后女性，提示绝经期雌激素减少是一个非常重要的危险因素。绝经后第一个5年内骨量以每年减少3％的速度迅速降低．这与绝经期循环雌激素水平降低有关。绝经后雌激素主要是由雄激素在芳香化酶的作用下转化而来。尽管此时血浆雌激素水平很低，但仍对骨骼起保护作用。有资料显示雌激素水平降低与骨折风险增高显著相关。检测不到雌激素的患者髋骨折风险比正常绝经后雌激素水平者高2．5倍。雌激素对骨的保护作用，其确切机制尚不明确．但可能与其对成骨细胞和破骨细胞的作用密切相关。现有乳腺癌治疗方法中有许多可能导致增加骨质疏松症的危险性．以下分别详述。 2．1他莫昔芬 他莫昔芬的作用机制十分复杂．对乳腺表现为抗雌激素作用。而对骨、子宫和脂肪则呈现部分雌激素样作用。这种部分雌激素样作用可根据体内循环雌激素水平的高低对骨代谢产生不同的效应。对于绝经后女性，因为其轻微的雌激素样作用．可能会阻止骨质疏松症的发展；而对于绝经前女性则可能加速骨成分丢失。 Love等进行了一个为期2年的随机试验。140例绝经后乳腺癌患者入组。患者被随机分为两组，分别接受他莫昔芬l0mg一日两次口服或安慰剂治疗。所有患者均完成研究，并进行规范的腰椎和桡骨BMD测量。2年后，他莫昔芬组腰椎BMD每年增加0．61％(P=0．04)，而安慰剂组BMD每年减少1．0％(尸0．001)。腰椎和桡骨的BMD变化均有统计学差异(P<0．001)。Kristensen等完成的一个相似的研究亦表明绝经后患者行他莫昔芬治疗后BMD显著高于安慰剂组(P<0．0074)。而绝经前患者行他莫昔芬治疗后出现雌激素缺乏，因此更易发生骨质疏松。 |
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发布于：2014-07-17 17:33
2．2芳香化酶抑制剂
按作用机制的不同。芳香化酶抑制剂分为两大类：非甾体类可逆性抑制剂(阿那曲唑、来曲唑和氨鲁米特)，甾体类不可逆性灭活剂(依西美坦和福美司坦)。第三代芳香化酶抑制剂(阿那曲唑、来曲唑和依西美坦)可有效抑制95％～98％的芳香化酶活性，从而使雌二醇水平显著降低，这必然对骨生理过程产生复杂影响。 2．2．1阿那曲唑ATAC(ArimidexandTamoxifenaleneorincombinationtria1)试验中位随访33．3个月的初步结果表明，面部潮红、子宫内膜癌、静脉血栓及脑血管缺血等多见于他莫昔芬组：而发生于肌肉、骨骼的不良反应和脊柱、腕骨折较多见于阿那曲唑组。阿那曲唑组骨折发生率为5．9％；他莫昔芬组为3．7％。亚组分析显示，一年后脊柱和髋BMD分别丢失2．6％和1．7％：而他莫昔芬组脊柱和髋BMD分别增加了1．0％和0．5％。这表明阿那曲唑减少了绝经后患者的BMD，与他莫昔芬的作用正好相反。 2．2．2来曲唑一项关于来曲唑治疗早期乳腺癌的研究C15-18结果表明。来曲唑治疗24个月后．腰椎BMD(P=O．008)和髋BMD(P=0．044)均显著降低。说明来曲唑对骨密度的影响与阿那曲唑相似。 2．2_3依西美坦一项比较他莫昔芬治疗5年与他莫昔芬2～3年再序贯依西美坦2～3年的疗效对比研究ICCGStudy96(国际癌症协作组)的首次结果显示。依西美坦组中有171例患者(7．4％)被诊断为骨质疏松症，而他莫昔芬组仅有134例(5．7％)(P=O．05)。两组骨折风险无显著性差异，但依西美坦组骨折率有增加趋势(3．1％VS．2．3％，P-O．08)。IES(intergroupexemestanestudy)研究的最新结果显示，患者由他莫昔芬转向依西美坦治疗6个月后，腰椎 BMD丢失了2．7％．12个月后丢失了3．2％。髋骨密度6个月、l2个月后分别下降了1．2％和2．2％。继续他莫昔芬治疗的患者脊柱和髋骨的骨丢失率在6、l2个月时分别为0．2％、0．2％和0．3％、0．6％。两个时间点上，两组均有显著差异。前6个月骨不良事件相对增长较快，这表明停用他莫昔芬对骨丢失的影响与芳香化酶抑制剂的直接作用相类似。 |
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发布于：2014-07-17 17:33
2．3化疗
2．3．1间接影响绝经前患者经化疗后通常会导致雌激素骤然下降并引起停经。Shapiro等对49例绝经前接受化疗的I、Ⅱ期乳腺癌患者进行了纵向前瞻性研究。一年后发现35例(7l％)发生卵巢衰竭．其6个月时腰椎BMD平均丢失4．0％(P=0．0001)，l2个月时继续丢失3．7％(P=O001)。而l4例(29％)卵巢功能正常者BMD无显著改变。 Vehmanen等对73例接受CMF方案化疗后的绝经前乳腺癌患者进行分析。发现23例患者在化疗开始一年后发生永久性闭经。3年后其腰椎BMD丢失7．5％(P=0．0001)，股骨颈BMD丢失3．5％(0．002)。 2_3．2直接影响Banf等[]研究高剂量化疗对骨健康的影响。结果发现高剂量化疗者与健康人群和常规剂量化疗者相比，其骨皮质、骨小梁中的骨丢失分别约10％和20％。 Greep等研究绝经后患者接受化疗对BMD的影响，以观察化疗在排除激素影响的情况下是否对骨健康产生有害作用。130例绝经后乳腺癌患者中36例接受了化疗，3年后经DXA扫描，在对年龄因素进行校正分析后发现．接受化疗者平均全髋BMD(P=0．0002)和腰椎BMD(P=0．05)均较未接受化疗者有显著降低．表明化疗对骨生理产生了直接的影响。 上述研究提示，化疗可能对骨的新陈代谢、特别是成骨作用产生直接影响，但是绝经前患者化疗后卵巢功能衰竭才可能是导致骨丢失的主要机制。 |
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发布于：2014-07-17 17:34
2．4卵巢切除／抑制
2．4．1药物诱导戈舍瑞林等促性腺激素释放激素类似物已被批准用于绝经前晚期乳腺癌患者。它通过抑制卵巢功能而急剧降低循环雌激素水平诱导卵巢衰竭，治疗6个月后腰椎BMD降低达4．8％。 2．4．2手术卵巢切除对绝经前受体阳性乳腺癌患者是一个有效的治疗手段。但同样会引起雌激素水平和骨强度的急剧下降。Hashimoto等分析了244例切除卵巢而闭经的患者．随后每间隔1年对其腰椎作DXA扫描。1年后，其平均BMD降低了10．7％；第2年骨成分丢失约5．7％，3年后每年骨成分丢失稳定在1．1％。这些患者骨成分丢失非常严重。即使予以补充雌激素治疗也不能阻止骨成分继续丢失。 2．4_3放射诱导放疗诱导卵巢去势对绝经前乳腺癌患者有效，可迅速导致绝经，并可能与手术切除和药物诱导一样对骨产生类似的影响。目前尚无临床资料评价这种卵巢去势方式对骨量的影响。 |
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发布于：2014-07-17 17:34
3骨质疏松症的防治
美国临床肿瘤学会(ASCO)2003年发布了乳腺癌患者骨健康评估及治疗指南，强调了研究和治疗乳腺癌患者骨质疏松症的必要性，采用相关标准将高风险患者筛选出来，并根据髋或脊柱DXA扫描结果给出相应台疗方案。指南指出乳腺癌患者骨质疏松高危因素包括：大于65岁的女性：60～64岁之间的女性，伴有家族史、体重<70kg、既往非外伤性骨折史、其他危险因素：任何年龄接受芳香化酶抑制剂治疗的绝经后女性：接受治疗导致过早绝经的绝经前女性。对于高危患者，建议行髋和／或脊柱DXA扫描，筛查BMD，符合骨质疏松诊断标准者给予生活方式建议并补充钙和维生素D，同时行如下治疗：阿伦膦酸或利塞膦酸或唑来膦酸或雷洛昔芬．并每年监测BMD变化。对于骨量减少或低危患者给予生活方式建议并补充钙和维生素D。以下对各种有效防治骨质疏松症的方法略作叙述。 |
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发布于：2014-07-17 17:35
3．1生活方式
骨质疏松症患者或有罹患倾向者应注意合理健康饮食．戒烟．少饮酒。成人有规律的负重锻炼有助于维持骨强度。Kohrt等将39名60～74岁女性分为3组：第一组进行为期11个月的地面反应力训练(GRF)(散步／慢跑)；第二组进行11个月的关节反应力训练(JRF)(划船／举重)；第三组为对照组，无训练。每3个月测量全身BMD、髋和腰椎BMD。研究结果显示，两个训练组BMD均有显著增加，对照组未观察到明显变化。GRF和JRF组全身BMD分别增加了2．0％和1．8％．而股骨颈BMD分别增加达6．1％和5．1％。锻炼同时有益于增强协调性，从而减低老年人群的跌倒风险。 3．2补充维生素 补充钙和维生素D被证明有益于预防骨质疏松性骨折。Dawson—Hughes等指导65岁以上老年人每日1：3服钙片500mg和维生素D3700IU或安慰剂，并用DXA监测腰髋BMD变化。试验结果补充钙和维生素D3使总BMD上升了0．006％．服用安慰剂者下降了1．09％(P<0．001)。 |
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发布于：2014-07-17 17:36
3．3双膦酸盐
双膦酸盐是破骨细胞的有效抑制剂，广泛用于治疗变形性骨炎、高钙血症、甲状旁腺功能亢进症、肿瘤骨转移以及骨质疏松症。用于治疗骨质疏松症，两年可提高BMD5％～10％，可减少约50％的骨折风险。双膦酸盐有两大类，包括含氮双膦酸盐(氨羟二磷酸二钠，阿伦膦酸盐，利塞膦酸盐，唑来膦酸和伊班膦酸)和不含氮双膦酸盐(1一羟基一亚乙基一1，1一二膦酸，氯膦酸盐)。阿伦膦酸盐和利塞膦酸盐是最早经临床证明治疗骨质疏松症有效的双膦酸盐。 鉴于乳腺癌及其相关治疗与骨质疏松症的发生密切相关，不少研究者开展了用双膦酸盐防治乳腺癌相关性骨质疏松症的临床试验。Delmas等[35]研究了利塞膦酸盐防止化疗引起过早绝经患者骨成分丢失的作用。53例过早绝经乳腺癌患者随机分为利塞膦酸盐组和安慰剂组．两组患者的平均年龄(45．7岁VS．46．6岁)和平均停经时间(16．9个月VS．15．7个月)均相近。前者予以利塞膦酸盐30mg／d，后者给予安慰剂每年通过DXA监测BMD变化．两年后利塞膦酸盐组腰椎BMD每年增加了0_3％，而安慰剂组每年下降了1．4％(P=0．ol8)，两组的平均差异总计2．5％(P=0．041)。股骨颈BMD亦发生相似的变化。 Vehmanen等将73例行CMF化疗的绝经前乳腺癌患者随机分为氯膦酸盐组(1600mg／d)和安慰剂组，治疗3年后安慰剂组腰椎BMD下降了7．5％(P=0．00o1)，颈椎BMD减少3．5％(P=0．002)；氯膦酸盐组腰椎BMD降低3％(P=0．003)，而髋BMD仅减少1．7％(P：0．86)．无显著变化，表明氯膦酸盐可减少CMF化疗导致停经的绝经前患者的骨丢失。Saa~o等将121例接受辅助内分泌治疗(他莫昔芬或托瑞米芬)的绝经后乳腺癌患者随机分为氯膦酸盐组(1600mg／d)和安慰剂组．2年后氯膦酸盐组腰椎和股骨颈BMD分别增加了2．9％和3．7％；而安慰剂组无明显变化。两组相比较差异均具有统计学意义(P=0．0O4，P<0．0001)，表明氯膦酸盐可显著增加接受辅助内分泌治疗的绝经后乳腺癌患者的BMD。Sverrisdottir等研究了静脉用唑来膦酸对接受戈舍瑞林联合他莫昔芬或戈舍瑞林联合阿那曲唑治疗的绝经前乳腺癌患者的作用，结果显示与安慰剂组相比，接受唑来膦酸治疗组的腰椎和髋BMD有显著增加(P<0．0001)。 |
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发布于：2014-07-17 17:36
3．4雷洛昔芬
雷洛昔芬为选择性雌激素受体调节剂．可以增加骨强度．同时还是预防乳腺癌的药物之一。MORE(TheMultipleOutcomesofRaloxifeneEvaluation)试验随访3年结果表明，口服雷洛昔芬60mg、120mg组腰椎BMD较安慰剂组分别增加了2．6％、2．7％：髋BMD则分别增加了2．1％和2．4％。二者与安慰剂组相比差异均有统计学意义(P<0．001)。安慰剂组有10．1％的患者发生椎骨骨折．而雷洛昔芬60mg、120mg组的椎骨骨折发生率仅为6．6％和5．4％。雷洛昔芬治疗组乳腺癌发生率亦显著低于安慰剂组(RR0_3)。 3．5其他治疗方法
其他疗效比较确切的药物尚有降钙素和发展前景看好的合成代谢治疗药物如甲状旁腺激素(FrrH)、锶等。 |
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发布于：2014-07-17 17:37
4.总结和展望
乳腺癌患者发生骨质疏松症的风险高于同龄正常人。芳香化酶抑制剂的积极应用可能是未来乳腺癌治疗的发展趋势，由此将增加骨质疏松症的发病率。骨质疏松症的早期诊断和治疗十分重要，所以有必要对所有乳腺癌患者进行定期DXA扫描，但这将带来过度占用资源、费用过高的问题。 鉴于芳香化酶抑制剂对骨存在的不利影响，有必要在辅助治疗期间不断监测患者BMD变化，并针对骨质疏松症和骨折的危险因子评估，从而有助于将从骨密度监测中获益最大的患者分离出来。
当前存在的问题是DXA扫描设备尚未普及．临床医师对骨质疏松症的治疗必要性认识不足。美国临床肿瘤学会(ASCO)2003年发布的关于如何选择需要诊断和治疗的患者及治疗建议的基础性指南．有助于解决这一问题。 针对乳腺癌相关的骨质疏松症的防治，目前正在进行一些更大型的试验，主要是观察双膦酸盐治疗能否改善乳腺癌患者预后。NSABPB34试验正在进行I、Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者口服氯膦酸盐的疗效观察．而AZURE试验的目的是研究Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者行辅助唑来膦酸治疗能否提高无瘤生存率。这些研究结果将会对双膦酸盐治疗可否降低复发风险或阻止高风险患者的骨质疏松症的进展提供证据 |
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