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遗传性妇科肿瘤（综述）
国际妇产科联合会（FIGO）妇科肿瘤分会编制本文以帮助医护人员对妇科肿瘤的认识、鉴别和诊断。广泛的征询了委员会和 FIGO 执行董事会的专业意见后编制了该指南，这也说明本文是专家共识。
20 世纪 90 年代早期，发现了数种遗传性肿瘤的分子病因。与一些癌症相关的特定基因的发现使得临床医生能够更精确的评估遗传性肿瘤发病风险，并采取相应的筛查和预防措施。妇科肿瘤方面最好的两个事例是 BRCA1和 BRCA2 基因和林奇综合征分子机制的发现。下文将介绍各类综合征的诊断，筛查和治疗。 1. 遗传性乳腺癌 - 卵巢癌综合征 大多数家庭的遗传性乳腺癌 - 卵巢癌综合征的发生是因为 BRCA1 和 BRCA2 基因的胚系突变。尽管已报导的发病率差异很大，一般大约有 10% 的卵巢癌病例和 3%-5% 乳腺癌病例的发生是由于 BRCA1 或 BRCA2 基因突变。然而，最近一项澳大利亚的研究报告说，在超过 1000 例卵巢癌筛查中有 14% 基因突变，并且 23% 为低度恶性浆液性癌。 据估计，总人群中有八百分之一到三百分之一的人有 BRCA1 或 BRCA2 基因突变。BRCA1 基因突变的女性卵巢癌患病风险为 39%-46%，而 BRCA2 基因突变为 12%-27%。此外，BRCA1 或 BRCA2 基因突变女性终生乳腺癌患病风险高达 65%-74%。BRCA1 和 BRCA2 基因突变的女性乳腺癌患者 10 年内继发卵巢癌风险分别为 12.7%和 6.8%。 BRCA1 或 BRCA2 基因突变的卵巢癌具有明确的组织学表型，以浆液性癌和内膜癌为主，并且是高分化低度恶性的。这其中不含有粘液性癌和交界性肿瘤。原发性输卵管癌和原发性腹膜癌也与 BRCA1 或 BRCA2 基因突变有关。 通过特定的筛查和预防策略可以确定高危人群从而降低乳腺癌和卵巢癌的发病率及死亡率。制定相应的临床标准以评估确定乳腺癌或卵巢癌遗传倾向大于 20%-25% 的人群（框 1）。强烈推荐这类人群进行遗传风险分析。第二组临床标准的制定是为了评估乳腺癌或卵巢癌遗传倾向大于 5%-10% 的人群，且遗传风险分析可能有效（框 2）。然而，应指出这些推荐不具有普遍性，这一区别并未在设置标准中体现，尤其是对德国和澳大利亚来说。 框 1 遗传性乳腺和卵巢癌遗传风险分析准则（遗传倾向大于 20%-25%） 图片：20141113001.jpg 
越来越多的数据表示，诊断为低度恶性浆液性卵巢癌，原发性腹膜癌或输卵管癌的这些疾病中，拥有这些疾病家族史的未经筛选的患者 BRCA1 或 BRCA2 基因突变率分别为 16% 和 22%，而没有乳腺癌或卵巢癌家族史的患者中也有 9% 的 BRCA1 或 BRCA2 胚系突变。鉴于上述的突变率，考虑对低度恶性浆液性卵巢癌，原发性腹膜癌或输卵管癌进行遗传风险分析是适当的，尤其是分析结果可能对家族成员有影响的患者。 三阴性女性乳腺癌患者也应纳入 BRCA1 基因突变检测人群。最近一项纳入了 12 项研究的荟萃分析表示，三阴性女性乳癌患者 BRCA1 基因突变相对危险度为 5.65，显著高于非三阴性女性乳腺癌患者。其他准则列于框 1和 2 中。. 框 2 遗传性乳腺和卵巢癌遗传风险分析准则（遗传倾向大于 5%-10%） 图片：20141113002.jpg 
BRCA1 或 BRCA2 基因突变的女性需在 35 岁时或分娩后行输卵管卵巢切除术（RRSO）。一些国家推荐在 40岁或家族中最年轻的发病年龄前 5 年进行手术。双侧 RRSO 时需摘除所有的卵巢和输卵管组织。应盆腔冲洗使得腹膜表面完全可视。完整的病例报告应包括卵巢和输卵管间隔不超过 3mm 的连续切片，用显微镜发现隐匿性癌，这是必要的。患者应被告知在 RRSO 术后她们大约有 2%-5% 的隐匿性癌风险和原发性腹膜癌小的残留癌风险。 1.1 其他降低风险策略 对于不愿进行 RRSO 手术的患者可以通过复方口服避孕药（COCs）来规避风险。一项 670 例 BRCA1 基因突变的女性和 128 例 BRCA2 基因突变女性的病例对照研究中表明服用 COCs 降低 BRCA1 基因突变携带者卵巢癌患病风险（OR=0.56）和 BRCA2 基因突变携带者患病风险（OR=0.39）。Cibula 等也报道了相似的结果，他进行了一项 3 项病例对照研究的 meta 分析，结果表明过去服用过 COC 的 BRCA1 和 BRCA2 基因突变携带者患卵巢癌风险显著降低，与服用持续时间正相关。 对于 BRCA 基因突变的女性来说，可以选择 CA-125 检查和经阴道超声检查等其他方法；但是，这方法不能在早期可治愈阶段检测出肿瘤，所以不推荐。携带基因突变的乳腺癌患者服用他莫昔芬据说可以降低高达 53% 的对侧乳腺患癌风险，但是尚未有文献数据表明服用他莫昔芬可以降低卵巢癌的发病率。 2007 年时 Crumet 等表示高分化浆液性卵巢癌的一类起源于远端输卵管，从而创造了输卵管上皮内瘤变（TIC）这一名词。盆腔浆液性癌中 TIC 病因尚不清楚。这一名词的定义很重要，因为可能会提供额外一个降低盆腔浆液性癌患病风险手术的方法，对于 BRCA 基因突变女性尤为重要。事实上，有人建议在分娩完成时，即使对于良性病变，进行子宫切除术时常规摘除输卵管。这一方法不应推荐常规使用，直至有足够多的数据表明可行。 2. 林奇综合征 林奇综合征，又名遗传性非息肉性病结直肠癌（HNPCC），是由 DNA 错配修复基因（MLH1，MSH2，PMS2或 MSH6）引起的。HNPCC 患者在 70 岁前患子宫内膜癌和卵巢癌的风险大约分别为 42%-60% 和9%-12%。HNPCC 女性患者一生中大约有 40%-60% 的结直肠癌患病风险。对这些遗传性癌症综合征进行遗传风险分析能使得临床医生提供个体化的，量化的风险评估，同时提供特定的筛查和预防策略来降低这类遗传病的发病率（如框 3）。 如通过结肠镜和降低风险的手术这类策略能够改善有遗传风险个体的结局。对患卵巢癌高危人群应考虑进行子宫切除术联合双侧输卵管切除术及卵巢切除术，这是因为已证实林奇综合征与子宫内膜癌和卵巢癌患病风险相关，因此强烈建议该高危人群在分娩完成是进行此类手术。 框 3 林奇综合征（HNPCC）咨询和检测推荐指南 图片：20141113003.jpg 
常规检测和咨询指南 遗传性肿瘤患病风险评估应包括： l 包括风险评估，教育和咨询； l 由医生，遗传咨询师或其他有癌症遗传学背景的服务者； l 在合理的咨询和取得同意后进行遗传分析。 进行癌症倾向遗传分析需要取得知情同意，知情同意应包括测试前教育，检测相关风险，收益和局限性，阳性和阴性结果意义等内容。测试前谈话也应包括当前遗传分析技术局限性，假阴性结果风险和临床意义未知遗传变异的不确定性这几方面的内容。考虑进行遗传分析的人应知道这类测试有可能对心理压力和家庭产生影响。 这类风险还可能在医疗保险和就业中产生歧视，但是至今尚未发生。 也应考虑女性咨询更年期症状的处理和激素替代治疗（HRT）时的其他因素。手术引起的绝经比自然绝经相比，血管舒缩更为显著。激素替代治疗对手术所致的绝经症状的治疗有效。另外，在 50 岁前已做了 RRSO 手术的 BRCA 基因突变且使用 HRT 治疗的患者乳腺癌患病风险并未增加，这是与未进行 HRT 治疗的同类女性比较的结果。由于 BRCA 基因突变所致的 ER 阳性的乳腺癌病史女性在 RRSO 术后不需进行 HRT。进行过降低风险手术的女性，原发性腹膜癌仍可能发生。 其他可能影响女性生殖道癌的遗传突变： l 黑斑息肉综合征（Peutz–Jeghers 综合征），由于 STK11 基因突变产生的一类以嘴唇 / 颊粘膜色性性病变及胃肠道多发性息肉为特征的疾病。 l Cowden 综合征是由于 PTEN 基因突变引起的一类以多发性错构瘤，独特的皮肤病理表现和各种恶性肿瘤（尤其是子宫内膜癌）发病倾向的疾病。 l 李 - 佛美尼综合征（Li–Fraumeni 综合征）是以多发原发性肿瘤为特征的疾病，主要以软组织肉瘤为主。该综合征与 TP53 抑癌基因种系突变相关，并增加患乳腺癌风险。 要点总结 l 肿瘤是一类种系突变或体细胞突变的遗传性疾病。 l 在遗传检测中可检测到 BRCA1，BRCA2 基因突变和错配修复基因（林奇综合征）。 l 对于有遗传风险的可疑病人进行遗传咨询是极其重要的，应在遗传分析前推荐其进行遗传咨询。 l 一旦检测到基因突变，应告知患者降低风险的手术，其他降低风险策略和改变筛查等相关知识。 l 遗传性癌症患病风险可能影响其他家族成员，应推荐家族中高危人群进行遗传分析。 |
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