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乳腺不典型增生的诊疗规范进展
当采用乳腺超声或乳腺触诊发现患者乳房肿物时，临床通常会采用乳腺肿物活检的方法来评估肿物的性质，当然，大多数最终都被证实为良性。每年在美国范围内超过 100 万的乳腺活检最终为良性肿物。
根据肿物的组织类型，可以将活检病理为良性的女性根据其可能发展为乳腺癌的风险进行不同的分层。其中，不典型增生是一种高危的良性疾病，大概 10% 的良性结节都伴有此种病理特征。 Karthik Ghosh 教授发表在 NEJM 上的一篇文章，题为“Atypical Hyperplasia of the Breast — Risk Assessment and Management Options”，系统地对此领域进行了介绍。 我们之所以检测这种病变，是因为它们在预测乳腺癌发生中有着重要的意义。目前发现存在两种类型的不典型增生，这是根据显微镜下所见来区分的，分别为不典型导管增生和不典型小叶增生。这两种不典型增生发生的频率是相似的，并且有着相同的发展成为乳腺癌的风险（表 1）。于是，通过这篇文章，我们将两种统称为“不典型增生”。 表 1. 不典型增生女性乳腺癌风险 
在不典型增生当中，存在的是异常的增生，单一的上皮细胞团，其中包括一些克隆亚群。在乳腺癌的模型当中，不典型增生占据着从良性到恶性疾病当中的转变区域，由于它包含着一部分肿瘤细胞必备的特点，于是被认为是一种癌前病变。 在有着长期随访的研究当中，不典型增生表现出发展为乳腺癌的潜力。尽管这些风险相关的统计几十年来都是被公认的，但只有最近才有研究表明不典型增生发展为癌症风险的确切比例，即从不典型增生开始随访，经过 25 年之后，它发展为癌的风险为 30%。 当然这种风险的具体数值却并没有被广泛地认可，于是，有着不典型增生的患者并未被纳入一些高风险的指南当中。例如，采用磁共振技术进行的乳腺癌筛查对于这类女性并不常规推荐。除此之外，虽然随机对照试验发现有着不典型增生的女性可以通过预防性化疗获益，但这部分女性中只有很少一部分采用过这种治疗方式。 由于不典型增生发生率高，也有着高风险的特点，且目前有很多乳腺癌的预防手段，因此不典型增生越来越得到临床医生的关注。在这个报道当中，我们描述了不典型增生的组织学及分子生物学特点、目前的治疗状况、最新的有关发展为乳腺癌的风险数据，以及目前筛查以及预防的指南和推荐等等。 |
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1#
发布于：2015-01-20 18:04
组织类型和分子学特征
诊断不典型导管增生和不典型小叶增生的标准是由 David Page 教授等发表的，并且被美国病理医师学会于1985 年采纳。不典型导管增生的特点是由单一导管上皮细胞所构成的，具备许多复杂模式的结构，包括筛状二级管腔或者微乳头结构等等（图 1A）。 在不典型小叶增生当中，小叶单元的腺泡是膨胀的，并且充满单一的小圆形或者多边形细胞，同时缺乏细胞连接以及腺泡腔（图 1B）。小叶原位癌，尽管与小叶增生非常相似，却有着更高的扩展生长的潜力，因此更可能发展为乳腺癌。同样，不典型导管增生和低级别导管原位癌也有着相同的组织学特点，但是导管原位癌更具侵袭性，从而更可能发展为乳腺癌。 因为原位癌和不典型增生之间的差别主要是病变的侵袭能力，一些研究也表现出在鉴别不典型增生以及乳腺原位癌时的不一致性。然而，其他研究表明，当病理医师采用标准化的诊断流程，一致性还是可以保证的。 
图 1. 乳腺镜下结构及不典型增生组织学特征 分子生物学的研究可以帮助病理医师更好地鉴别不典型增生。在一项早期的有关乳腺癌发展的共识性基因表达研究当中，Ma 教授等发现了在侵袭性乳腺癌、乳腺原位癌、不典型增生当中存在相似的转化因子和上皮改变，这从另外一个角度印证了不典型增生是乳腺癌的前驱表现这一事实。 一项可将乳腺小叶不典型增生从小叶原位癌以及侵袭性小叶癌鉴别出来的特征是，不典型增生缺乏细胞与细胞之间的连接蛋白 E 钙粘素。 E 钙粘素的突变表达可以通过免疫组化的方法检测，并且可以用来诊断和鉴别小叶和导管亚型。在一项大型的雌激素受体表达的研究当中，发现 97% 的不典型导管增生病变和 88% 的不典型小叶增生病变存在至少 10% 的雌激素染色。值得注意的是，阳性细胞比例以及染色的强度在导管病变中都是更高的（p<0.001）。 |
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发布于：2015-01-20 18:05
风险
不典型增生总体的风险 对不典型增生进展为乳腺癌风险的研究中，具有里程碑意义的纵向队列研究是由 David Page 和 William Dupont 在 1985 年描述的。在那项纳入 3303 名进行乳腺活检证实为良性肿物的女性的研究中，作者定义了一些存在乳腺癌风险的类别。队列纳入了 232 名有不典型增生的女性，发展为浸润性乳腺癌的风险为 4.4%。 在这篇文章发表之后，其他的研究者也采用了队列研究或者病例对照研究的方式证实了，不典型导管增生和不典型小叶增生导致乳腺癌的风险大约是 4%（表 1）。最新的数据来自于梅奥诊所，在进行乳腺活检证实不典型增生的患者中，在 25 年的随访之后发展为乳腺癌的比例为 30%（原位癌或者浸润性癌）。纳什维尔乳腺癌中心的数据是相似的，为 27.5%（未发表的数据）。 不同情况下的风险 按临床和流行病学因素划分 不典型增生诊断时患者的年龄越小，发展为乳腺癌的风险就越高。而乳腺癌家族史对于不典型增生转变的风险目前是存在争议的。最早是由 Dupont 和 Page 等人进行的研究发现，一组共计 39 名有乳腺癌家族史并且发现不典型增生的女性，进展为乳腺癌的风险为 8.9，而没有家族史的 193 名女性进展为乳腺癌的风险为 3.5。 然而，随后的护理健康研究发表的数据显示，家族史对于有不典型增生肿物的女性来说没有显著的作用。但由于许多不典型增生的患者都有乳腺癌家族史，很可能不典型增生是一种存在内在风险的组织类型。 组织学因素 两种组织学特征与不典型增生的风险相关，一种是不典型增生独立病灶的多少（独立灶越多风险越高），另外一种是正常背景小叶单元退变的程度，退变程度越大，风险越低。这种模式在其他类型的乳腺良性疾病中也是一样的。 |
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发布于：2015-01-20 18:06
乳腺癌的特点
近期有关于不典型增生发展而来的乳腺癌的分型和分期方法都是由梅奥诊所贡献的。在 698 名有着不典型增生的患者中，出现了 143 名乳腺癌患者（81% 为浸润性癌，19% 为原位癌）。在有着不典型导管增生而随后出现乳腺癌的患者中，78% 都是导管癌，而 22% 为小叶癌或者其他类型的肿瘤。 而在有着不典型小叶增生随后发展为乳腺癌的患者中，77% 为导管癌，23% 为小叶癌或者其他类型。在 95 例浸润性癌并且已知淋巴结转移状态的女性中，75% 为无淋巴结转移的肿瘤，25% 出现了淋巴结转移。总共 88% 的乳腺癌都是雌激素受体阳性的。乳腺癌的发病风险随着不典型增生的时间的延长而呈现线性增加的趋势。 |
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发布于：2015-01-20 18:09
临床措施
在细针穿刺诊断为不典型增生后进行切除活检 随着经皮细针穿刺方法的普遍应用，当发现不典型增生病变后，很可能由于采样的误差导致真正的肿瘤被漏诊。因此 NCCN 推荐对于发现不典型增生的患者可进行切除活检。在发现不典型增生的患者中，进行切除活检可以发现乳腺癌（升级）的比例为 15-30% 甚至更高。于是，切除活检在发现不典型增生后就成为了标准治疗。 然而，目前正在进行的研究主要是为了鉴别哪些患者可以避免不必要的切除手术。在不典型小叶增生的病例中，文献报道这种“升级”的比例为 0-67%。然而，3 项近期的研究表明，对于不典型小叶增生的患者，假设是偶然发现，并且影像学和病理学都没有恶性征象，那么可以不进行切除（升级的风险只有 0-6%）。假设没有进行切除，那么推荐患者进行严密的临床及影像学的随访。 风险预防 对于有着不典型增生的女性，目前的方法是采用乳腺癌风险评估工具（BCRAT）或者国际乳腺癌干预研究（IBIS）模型进行评估。两种模型都号称包括根据不典型增生风险进行调整的参数。然而，最终发现这些模型并不适用于不典型增生的女性。事实上，在一项研究当中，研究者对 331 名女性进行 BCRAT 评分，并且采用长期的随访来评估她们进展为乳腺癌的风险。 结果发现判断患者是否确实出现浸润性乳腺癌的准确性只有 0.5，就和“抛硬币”没有任何区别。IBIS 模型在同一批患者中的预测价值也不高，准确性只有 0.54。BCRAT 显著性地低估了不典型增生的女性患乳腺癌的风险，而 IBIS 模型高估了这个风险。 由于两种模型的表现都不佳，我们认为更应当使用累计的风险数据，就是之前所提到的不典型增生超过一定年份存在一定比例的患癌风险。如果我们已知患者的不典型增生小灶数目，那么可以将风险进行更细致的评估。 筛查 目前对于高危女性的乳腺癌筛查，包括来自 NCCN 指南，美国癌症协会（ACS）指南以及美国放射学会的指南，都关注在有遗传风险的女性上。对于根据磁共振技术为基础的前瞻性临床试验数据进行评估的女性，一生中患乳腺癌风险为 20-25% 的这部分人群，ACS 常规推荐进行 MRI 作为筛查手段。ACS 指南指出，大多数风险评估模型都是基于家族史所进行的。 ACS 表示目前对于有不典型增生的患者人群是否推荐进行 MRI 筛查没有充分的证据。然而，他们引用的文献表明这部分小叶不典型增生的患者一生中患乳腺癌的风险只有 10-20%。ACS 并不对不典型导管增生的患者提供累计风险评估。 据我们所知，唯一有关于不典型增生是否需要进行 MRI 筛查的文献是由 ACS 贡献的，这是一篇回顾性的研究，纳入了 47 名有不典型增生并且进行了 MRI 检查的患者（根据医生的推荐进行）以及另外 79 名有不典型增生的但没有进行检查的患者作为对照。 在进行筛查的女性中，1 例 MRI 阴性的患者发展为乳腺癌，而在没有进行筛查的女性中却有 2 例乳腺癌病例。作者总结道，从这项研究中没有发现进行 MRI 筛查可以得到额外的生存获益，但是这项研究的病例确实太少了。美国放射学会发现有不典型增生的女性患乳腺癌的风险为 15-20%，于是总结道, 采用核磁进行筛查“仍然存有争议”。 NCCN 对于年龄大于 35 岁，5 年患癌风险大于 1.7% 的女性推荐的筛查指南是，每年进行一次乳腺 X 线片，每6 个月至半年进行一次乳腺查体，以及坚持乳腺自检。对于一生患乳腺癌风险大于 20% 的女性，NCCN 指南推荐每年进行 MRI 筛查。特别是对于有不典型增生的女性，他们表明目前没有明确的证据支持或者反对 MRI 筛查。 目前为止，没有任何的前瞻性数据可以说明对不典型增生女性进行 MRI 筛查的价值。这些女性应当在未来的新型影像学技术出现时进行前瞻性的临床研究。对于将 MRI 纳入常规的筛查项目，而不仅仅是采用乳腺 X 线片可能是未来指南更新的方向。 降低风险的药物治疗 几项随机临床试验评估了选择性雌激素受体调节剂（SERMs）以及芳香化酶抑制剂（AIs）在预防乳腺癌方面的应用。一系列研究，如表 2 所示，是以乳腺癌的预防为主要研究终点所设计的临床试验，而另外一些试验的初衷是骨密度以及骨质疏松等等，而将乳腺癌的发生作为次要研究终点所设计的。 表 2. 预防性治疗临床试验 
所有这些研究都表明了乳腺癌在经过 5-7 年治疗后发生率会下降。一项近期的荟萃分析表明所有参与 SERM 试验的受试者乳腺癌发病率降低了 38%，其中导管癌的发病率降低了 31%。四项安慰剂对照研究着重分析了不典型增生这个亚组。总共 2009 名不典型增生女性随机分配至两组，接受活性药物治疗组及安慰剂组。 不典型增生亚组风险降低的比例为 41-79% 不等，这提示这部分病人比总体病人更能够从此类治疗中获益。 另外，这类药物治疗的副作用也是值得重视的。为了定量地评估这种药物的不良反应，我们在对比药物治疗组及安慰剂组，获得了每千人的药物不良反应发生率。主要的不良反应是静脉血栓栓塞，但是发生率并不高，相比于对照组只是增加了千分之 5.5 的比例。 尽管风险获益比还是偏向于预防治疗可以获益，仍然只有 0.03% 的人采用他莫昔芬等药物进行乳腺癌的预防治疗。 根据目前预防药物的治疗现状，美国临床肿瘤学会指南仅推荐对于 5 年乳腺癌绝对风险大于 1.7% 的患者进行探讨是否使用此类药物。美国预防小组指出，患乳腺癌的风险越高（3% 或更高）更有可能通过预防性药物获益。 采用手术降低乳腺癌风险 NCCN 指南推荐，双乳预防性切除术仅仅推荐于那些乳腺癌易感人群，如在 30 岁前接受过胸部放疗或者有乳腺小叶癌家族史的女性。肿瘤外科学会认为不典型增生只是可以接受治疗，但并不是双乳切除术的常规适应征。在一项小型的回顾性研究当中，有 24% 的不典型增生患者接受了双乳切除术。 当然，目前这一部分的文章并不多，而且还有着众多的药物预防手段，因此不典型增生女性并不建议接受双乳预防性切除术。 |
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发布于：2015-01-20 18:10
总结和推荐
目前，为了进行最佳治疗，医生们需要知道不典型增生可以使患者面临在 25 年的随访中 30% 的患癌风险。采用风险预测模型并不能准确的评估有不典型增生女性的患癌风险。应当采用风险绝对值来评估这部分女性的乳腺癌风险。对于高危女性的指南应当对于不典型增生的女性这个亚组进行修订和更新。 这部分女性在接受乳腺 X 线之外，也应当接受筛查性的核磁作为一种检测手段。随机对照研究显示不典型增生的女性可以通过预防性的乳腺癌药物获益，虽然目前接受这种治疗的仍在少数。有关预防性药物的使用应当进一步进行健康宣教，包括乳腺癌的绝对风险值，药物降低风险的能力以及药物可能的副作用等等。 对于不典型增生的诊治仍然需要进行进一步的研究。首先，准确的诊断是至关重要的，以及需要质量控制研究来确保标准化病理诊断的推广。当未来出现新型的诊疗手段时，建议将不典型增生的女性纳入实验当中。另外分子生物学也是一块重要的阵地，使我们可以更好地进行不典型增生患者的危险分层，研制新型的诊疗手段等等。 需要知道的是，我们应当告知患者的不仅仅是需要注意乳腺癌的风险，也需要注意来自其他疾病的风险，因为只有一小部分不典型增生的患者会发展为乳腺癌，而在这个年纪出现其他疾病的风险会更高。 |
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