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乳腺癌高危患者的预防策略：化学预防？还是手术？
研究表明，乳腺癌危险因素有如下几个方面：约 10% 的病例与遗传性危险因素、尤其是 BRCA1 及 BRCA2 的突变有关；年龄及雌激素暴露（初潮较早、绝经较晚、未生育、应用外源性激素）；非典型增生的女性、有导管原位癌或小叶原位癌的患者。
预期寿命 10 年以上、且尚未诊断为乳腺癌、也无乳腺癌病史的女性，根据任何一种评估方式被认为发生乳腺癌风险增加时，应接受个体化指导以降低乳腺癌风险。乳腺癌预防策略包括：生活方式因素（减肥、规律进行锻炼、适度饮酒）、通过降低乳腺癌风险的药物进行化学预防、降低患乳腺癌风险的手术。 最近意大利的 Sismondi 教授等就乳腺癌预防策略中的化学预防及预防性手术的问题进行了综述，文章在线发表于近期的 Maturitas 杂志，现为大家简介如下。 化学预防是通过化学药物或天然药物来抑制浸润性癌的发生。降低风险的药物推荐用于 35 岁及以上的乳腺癌高风险女性。乳腺癌预防中研究较早且较多的药物是他莫昔芬。目前已经发布了四项较大的试验：皇家马斯登医院研究、NSABP P-1 研究、意大利的研究、IBIS1 研究，后均进行了长期随访。 最近 Cuzick 等对他莫昔芬预防乳腺癌进行的一项荟萃分析表明，相比安慰剂而言总体风险降低了 33%。这种降低主要是由于对 ER 阳性浸润性乳腺癌具有显著作用所致，该组患者的降低率为 44%，且导管原位癌（DCIS）也有显著降低。 应用了他莫昔芬的女性相比安慰剂者来说，发生子宫内膜癌的几率较高；静脉血栓栓塞事件也有所增加。NSANP P-1 研究根据患者年龄将不良作用进行了分层，结果发现不良作用主要发生于 50 岁及以上女性。 雷洛昔芬是另一种选择性雌激素受体调节剂，最初的 MORE、CORE 及 RUTH 研究中用于骨质疏松症和冠心病女性，目前已经发现相比安慰剂来说可以降低乳腺癌发病率。这一令人振奋的结果鼓舞着研究者设计了雷洛昔芬及他莫昔芬的美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）研究（STAR 研究或 P-2 研究）。 随访 4 年后，第一项报道表明在预防浸润性乳腺癌方面雷洛昔芬的效果堪比他莫昔芬，治疗组相对安慰剂组来说浸润性乳腺癌的发生率降低了约 50%。毒性和不良反应方面，雷洛昔芬的深静脉血栓及肺栓塞更少、因子宫良性病变而切除子宫者更少，子宫内膜癌方面则无显著降低。根据这些结果，美国 FDA2007 年批准了雷洛昔芬用于乳腺癌预防。 对中位随访时间 81 个月的 STAR 试验进一步分析，发现雷洛昔芬的预防作用并不像他莫昔芬那样持久：雷洛昔芬对于乳腺癌的长期预防效果不如他莫昔芬，其作用仅相当于他莫昔芬的 76%。 化学预防药物家族中的另一个成员是芳香化酶抑制剂（AIs）。有两项大型临床试验比较了芳香化酶抑制剂和安慰剂对原发性乳腺癌的预防作用。乳腺计划 3（MAP.3）研究是一项随机、安慰剂对照、双盲试验，具体为乳腺癌风险高危的绝经后女性口服 25 mg 依西美坦。该研究表明浸润性乳腺癌的年度风险相对降低了 65%。 国际乳腺癌预防研究 -II（IBIS-II）的预防试验中，1920 例女性被随机分为每日 1 mg 阿那曲唑组、1944 例女性被随机分为安慰剂组。随访期间，发现安慰剂组的乳腺癌（包括导管原位癌）数量要显著多于阿那曲唑组。 约占乳腺癌 30% 的雌激素受体阴性肿瘤，对于预防来说仍是一个挑战。目前的乳腺癌预防策略主要是针对 ER-α。动物模型中已经有几类药物表现出了预防 ER 阴性乳腺癌的作用，包括维甲酸（Fenretinide）、cox 抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂（如拉帕替尼及吉非替尼）。 中位随访 13-14 年的回顾性分析表明，降低患癌风险的双侧乳腺切除术（RRM）在中度风险及高度风险女性、以及已知有 BRCA1/2 突变的携带者中可降低患癌风险约 90%。随访期较短的小型前瞻性研究结果也得出了进一步结果，支持这样的结论：RRM 对具有 BRCA1/2 突变的女性具有较高水平的保护效果。 2015 年 NCCN 降低乳腺癌风险指南也支持在慎重选择的乳腺癌高风险女性、且期望进行干预的患者中应用 RRM，但仅用于具有 BRCA1/2 或其他遗传突变的携带者、以及此前具有小叶原位癌的女性。尚无充分证据支持将 RRM 用于此前曾行斗篷式放疗的女性，但值得注意的是儿童期曾患霍奇金淋巴瘤的患者发生乳腺癌的风险增加 37 倍，且迅速发生双侧病变的可能性高。 至于非典型增生方面，肿瘤外科学会确认这或许是双侧预防性乳腺切除术的适应症，但却不是常规适应症。新英格兰医学杂志最近关于非典型增生与应否采取外科干预的报道指出，目前的实际工作中这方面数据尚少、且有降低患癌风险的化学预防药物可用，因此非典型增生一般并非预防性乳腺切除术的适应症。 考虑进行 RRM 的女性首先应进行适当的多学科会诊、临床进行乳腺检查，如果最近 6 个月内未进行乳腺 X 线检查则应进行检查。如果结果正常，则进行了 RRM 的女性可选择立即进行、或不进行乳房重建。 腋窝淋巴结检查与腋窝淋巴结清扫对 RRM 无影响，除非乳腺切除标本病理学检查证实有乳腺癌。RRM 之后的女性应每年进行胸部及重建乳腺的检查，因为还有较小的发生乳腺癌的风险。此时并不推荐进行乳腺 X 线检查。 综上所述，乳腺癌患病风险高的女性中，尽管各种预防策略具有潜在获益已经阐明数十年了，但化学预防药物及预防性手术仍罕有应用，即使是明确具有显著获益的女性也是如此。每一种预防性策略的效果必须在每个病例中进行单独评估，且尚需进一步研究以了解患者及其主治医生在选择这类方案时的期望值。 |
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